李珊珊/余希岚团队发现调控蛋白质稳态的新机制

澳门尼威斯人网站8311、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室李珊珊/余希岚团队在Science子刊（Science Advances）上以长文形式（Article）发表了题为“Cla4 phosphorylates histone methyltransferase Set1 to prevent its degradation by the APC/Cdh1 complex”的研究论文。该研究以组蛋白甲基转移酶Set1为对象，揭示了一种广谱的调控蛋白稳定性的新机制。湖北大学博士研究生龚玄云静和讲师王姗姗为本文共同第一作者，余希岚教授为本文主要通讯作者，湖北大学为第一单位（图1）。

图1 论文首页

组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，能够发生一系列翻译后修饰，这种修饰叫做组蛋白修饰。这些组蛋白修饰通过调控基因表达影响DNA修复、细胞周期、应激反应，进而影响发育、分化和衰老等多种生物学过程。H3K4me3是最重要的一种组蛋白修饰，由Set1/MLL家族甲基转移酶催化。Set1在基因表达、端粒沉默、细胞寿命以及癌症发生过程中都发挥重要调控作用。因此，阐明Set1蛋白的表达及调控机制具有重要理论意义。

由于在高等生物，Set1同源物众多，组成复杂，且分子量大，导致相关研究受到极大限制。而在单细胞酿酒酵母中，Set1是催化H3K4me3的唯一甲基转移酶，且在物种间高度保守，因此酵母是研究Set1家族功能和机制的理想模型。在本项工作中，研究人员巧妙地利用酿酒酵母为研究模型，发现Set1蛋白表达受到细胞周期的调控：Set1蛋白水平在G1期最低，且由蛋白酶体途径调控，APC/C^Cdh1为介导Set1降解的E3泛素连接酶。敲除CDH1，Set1蛋白水平得到回复，而过表达CDH1则会使Set1蛋白水平下降。这些结果说明，APC/C^Cdh1在G1期介导Set1泛素化，导致其被蛋白酶体降解。另一方面，研究人员发现激酶Cla4催化Set1第228位丝氨酸（Set1-S228）的磷酸化，抑制了Set1与Cdh1相互作用，从而阻止Set1被降解。

图2 Set1在G1期被APC/C^Cdh1降解。

此外，通过蛋白纯化与质谱技术，研究人员发现除了Set1，至少还有141个蛋白可被Cla4-APC/C^Cdh1共调控。这些蛋白含有既可以被Cla4识别也可以被Cdh1识别的一段序列，RXS/TL (RXS/TL)。余希岚教授将该序列命名为P-Box（protection box）。其中，S/T是潜在的Cla4磷酸化位点，当该位点发生磷酸化，Cdh1对P-Box的识别受到抑制，进而阻止靶蛋白发生泛素化，从而保护靶蛋白不受蛋白酶体系统降解。

余希岚教授一直从事糖代谢调控衰老与肿瘤发生的表观遗传学研究。自2015年底加盟澳门尼威斯人网站8311以来，近5年以湖北大学为第一单位在Nature Metabolism、Nature Structural & Molecular Biology、Science Advances (2篇)、Nature Communications (4篇)、Nucleic Acids Research (2篇)、Autophagy等国际知名期刊上发表20余篇高水平文章，并获得国家自然科学基金面上项目、青年项目、湖北省创新群体、湖北省杰青项目等多项国家级和省部级科研项目的支持。

原文链接：http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi7238