干细胞编程与微组织制造实验室
一、研究方向
张冬卉教授带领的干细胞编程与微组织制造实验室成立于2017年，团队成员包括1位教授、2位副教授、1位讲师、2位博士后和30余名博士、硕士研究生。课题组教师包括张冬卉教授（中组部“万人计划”青年拔尖人才、湖北省杰青、湖北省百人、楚天学子）、尹丹副教授（楚天学子）和蔡琳副教授和高卫杰讲师。团队自成立以来，围绕干细胞分化、组织工程、器官芯片和疾病体外建模等前沿领域，构建心肌微器官，开发针对心肌梗死、心律失常、心衰的新型治疗方案，为再生医学和新药研发提供了颠覆性的技术基础。先后主持国家重点研发计划子课题（1项）、国家自然科学基金（5项）、湖北省重点项目（1项）等国家和省部级项目近10项，累计经费1000万元。相关成果在Circulation、Circulation Research、Redox Biology、Biomaterials、Cell Research、Nature Reviews Cardiology、Advanced healthcare materials发表10余篇影响影子超过10分的研究论文。
1.心肌病新型诊疗方案开发：
针对遗传性心肌病，从心肌细胞骨架、代谢、生理等多方面研究早期疾病发生后的细胞生物学事件及发病机制，并通过进一步的心肌细胞组织模型，心肌组织结构与功能互作的调控网络，寻找疾病发生时的潜在干预靶点，开发靶向性干预方案。
2.心肌损伤过程中的心肌保护策略开发：
研究心肌的缺氧、代谢及炎症损伤过程，并建立相应的心肌微组织研究模型，研究心肌损伤病理发展过程中的分子调控-组织重塑-功能重建过程，开发病程阶段性诊断标志物体系、挖掘干预靶点、发展包括基因治疗和细胞治疗在内的新型治疗方案。
3.瓣膜钙化的模拟与疗法开发：该方向旨在建立人iPS细胞库，定向诱导分化为VECs、VICs，组学分析iPS源性瓣膜细胞异质性；探讨遗传因素导致瓣膜钙化的机制，同时建立3D水凝胶的组织钙化模型，研究遗传因素、生化刺激、力学信号等导致VICs钙化作用机制，用于疾病药物的筛选和致病机理的探索。
4.微器官体外生理系统开发：本项目旨在开发各向异性的微组织器官模型，用于研究力学因素在细胞命运编程、组织功能重塑的作用。开发新型微器官体外模型及生理病理微生境构建方案及检测方案，用于标准化、规模化研究组织发育和病理演化。
二、团队成员
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张冬卉，团队负责人，教授、博士生导师，毕业于北京大学，随后在杜克大学、哈佛医学院/波士顿儿童医院开展博士后研究工作，于2017年全职加盟澳门尼威斯人网站8311建立独立实验室，长期致力于以人诱导性多能干细胞分化来源的心肌细胞等功能细胞为研究对象，通过开发新型技术方法，构建心肌微器官，并基于此研究心肌病致病机理，开发针对心肌梗死、心律失常、心衰的新型治疗方案。近些年来围绕干细胞分化、组织工程、器官芯片和疾病体外建模等前沿领域，在Circulation、Circulation Research、Redox Biology、Biomaterials、Cell Research、Nature Reviews Cardiology等国际知名期刊上发表SCI论文30余篇，谷歌引用4200余次。中国优生优育协会心脏出生缺陷防治专委会副主任委员，中国生物医学工程学会类器官与器官芯片分会理事。先后入选湖北省“百人计划”、湖北省“杰出青年”、中组部“万人计划”青年拔尖人才项目，并担任科技部国家重点研发项目、国家自然科学基金项目课题负责人。 Email: dongh.zhang@hubu.edu.cn |
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尹丹，女，副教授，硕士生导师，华中科技大学遗传学博士，伦敦大学学院（UCL）一年联合培养经历。湖北省省级人才项目入选者，获得武汉市人民政府博士资助荣誉。研究方向为基于人心肌微组织探究心血管疾病分子机制及治疗靶点，挖掘心衰、暴发性心肌炎、瓣膜钙化、纤维化的分子机制和干预靶点、开发新型诊疗方案。主持教科研项目8项，发表SCI论文20余篇，文章发表在Advanced healthcare materials, Hepatology, Nature Genetics, Atherosclerosis等杂志上，参与软件著作权1项，主持国家自然科学基金项目一项、湖北省自然科学基金研究项目一项。主讲课程《分子生物学》、《分子生物学实验》、《生物信息学》，指导本科生《生物信息学软件综合实践》《生信专业实习》等，指导本科生获得2021，2023全国大学生生命科学竞赛湖北省赛区决赛二、三等奖。中国病理生理学会会员，中国生物医学工程学会会员，中国生物物理学会钙信号分会青年委员。 Email: yindan@hubu.edu.cn |
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蔡琳，硕士生导师，2017年7月毕业于北京协和医学院阜外医院，获得理学博士学位。2017年至2020年任武汉大学中南医院任助理研究员。2020年12月起，任职于澳门尼威斯人网站8311。现为中国细胞生物学学会、中国生物医学工程学会会员。主要研究方向包括心肌损伤修复与再生、代谢性心脏病机制及干预靶点研究。主持国家自然科学基金1项、省部级项目1项，参与国家自然科学基金、科技部重点研发计划多项。以（共同）第一或通讯作者身份在Cell Metabolism、Circulation Research、Cell Discovery等国际知名期刊发表论文，以参与者身份发表论文于Nature Medcine、Hepatology、Theranostics等高影响力杂志，累积发表SCI文章15篇，参编教材2部，授权发明专利3项。2021-2024年指导学生竞赛获得国家级和省级奖项6次，指导本科生优秀毕业论文2人次。 Email：cailin12@hubu.edu.cn |
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高卫杰，讲师，香港中文大学博士，随后在中山大学肿瘤防治中心开展博士后工作，于2023年加入澳门尼威斯人网站8311。主要研究方向是功能性血管平滑肌微组织的构建以及人源基质胶的开发，致力于研究心血管病中血管平滑肌的收缩功能异常机制，探索血管平滑肌功能异常的新靶点，进而开发心血管病（主动脉夹层、动脉粥样硬化、高血压等）的新型诊疗方案。获得广东省海外博士后人才项目支持，参与国家自然科学基金和香港研究资助局项目3项，在相关领域的国际Top期刊 Cancer Letters、Stem Cell Research & Therapy 等发表SCI论文10余篇。主讲课程《遗传学》、《高级细胞生物学》和《干细胞生物学》。 Email：gaowj@hubu.edu.cn |
三、研究成果
张冬卉教授十多年来根植重大难治性疾病，耕耘于干细胞分化、组织工程、器官芯片和疾病体外建模等前沿领域，构建心肌微器官，开发针对心肌梗死、心律失常、心衰的新型治疗方案，为再生医学和新药研发提供了颠覆性的技术基础。
1. 首次构建线粒体损伤可控的人多能干细胞（hPSC）模型，研究了TFAM缺失导致的线粒体损伤对hPSCs多能性维持和谱系分化的影响 (Redox Biology. 2022.Jan. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102248)
2. 首次构建人诱导性心律失常体外组织模型，结合基因编辑及光遗传学，提出“功能性”基因修复策略，通过基因纠正封闭受体活性位点达到基因治疗CPVT的目的（Circulation, 2019 Jul 30;140(5):390-404）；
3. 构建基于遗传学操作敲除TFAM的线粒体损伤小鼠模型，研究了线粒体损伤导致的活性氧升高在心肌细胞增殖过程中的抑制作用（Circulation Research, 2018, 122(1): 74–87）；
4. 利用组织工程技术建立无支架水凝胶的人干细胞来源心肌补片(patch)，大幅提升人心肌微组织的生理学功能指标（Biomaterials, 2013, 34(23): 5813–5820）；
5. 建立人诱导性多能干细胞向功能性胰岛素分泌细胞的化学成分确定分步诱导方案，提出“诱导–扩增–成熟“的分化理念(Cell Research, 2009, 19(4):429–438；封面文章、Cell Research度最佳研究论文奖)；
四、科研项目
1. 国家重点研发计划（2021YFA1101902）：iPS源性瓣膜细胞钙化模型建立及应用 子课题主持
2. 国家自然科学基金（32171107）：基于人工程化心肌组织模型研究缺血性心脏病致病机理
3. 国家自然科学基金（31741090）：TFAM抑制导致的线粒体损伤对人心肌细胞扩增及成熟影响的研究
4. 国家自然科学基金（31871496）：利用人心脏微器官研究儿茶酚胺敏感型心律失常发病机制
5. 国家重点研发计划（2018YFA0109100）：重编程化学小分子诱导心肌细胞去分化的分子机制及其在心脏再生修复中的应用
6. 国家自然科学基金青年项目（81800252，2019-2021）：PHLDA3在病理性心肌肥厚中的功能及机制研究
7. 国家自然科学基金青年项目（82300437，2024-2026）：IL-37与受体IL-18R1作用激活SERCA2a调控心肌钙稳态改善心衰收缩功能的机制研究
8. 中国博士后基金第74批面上资助（2023M741102，2024-2025）：利用人工程化心脏类器官开发心肌线粒体损伤保护剂筛选体系
五、论文
1. Zhu Z, Liu Z, Zhang D, Li L*, Pei J*, Cai L*. Models for calcific aortic valve disease in vivo and in vitro. Cell Regen. 2024 Mar 1;13(1):6. doi: 10.1186/s13619-024-00189-8. PMID: 38424219; PMCID: PMC10904700.
2. Dan Yin#*, Yong Liu#, Bingqing Xue#, Rui Ding, Gang Wang, Shutao Xia, Donghui Zhang*. IL-37 Modulates Myocardial Calcium Handling via the p-STAT3/SERCA2a Axis in HF-Related Engineered Human Heart Tissue. Advanced Healthcare Materials. 2024 Feb 9. DOI: 10.1002/adhm.202303957
3. Cai, L., Wang, R., Zhang, D*. (2023). Cardiac Disease Modeling with Engineered Heart Tissue. In: Kuehn, M.H., Zhu, W. (eds) Human iPSC-derived Disease Models for Drug Discovery. Handbook of Experimental Pharmacology, vol 281. Springer, Cham.
4. Li T, Jin Y, Liu R, Hua Y, Zhou K, Luo S*, Li Y*, Zhang D*. A novel compound heterozygous variant in ALPK3 induced hypertrophic cardiomyopathy: a case report. Front Cardiovasc Med. 2023, 15;10:1212417.
5. Liu Y, Zhang D*, Yin D*. Pathophysiological Effects of Various Interleukins on Primary Cell Types in Common Heart Disease. Int J Mol Sci. 2023, 30;24(7):6497.
6. Li L, Wan Z, Wang R, Zhao Y, Ye Y, Yang P, Qi Y, Jiang W*, Cai L*, Zhang D*. Generation of high-performance human cardiomyocytes and engineered heart tissues from extended pluripotent stem cells. Cell Discov. 2022 Oct 11;8(1):105.
7. Yang Yage, Nie Yinghan, Wang Zhan-peng, Huang Guanzheng, Luo Zhongyan Chen, Donghui Zhang*, Nan Cao*. Investigating and Resolving Cardiotoxicity Induced by COVID‐19 Treatments using Human Pluripotent Stem Cell‐Derived Cardiomyocytes and Engineered Heart Tissues[J]. Advanced Science, 2022: 2203388.
8. Jianqing Lin, Xiaolong Cai, Xiaoyan Zhang, Jia Wang, Donghui Zhang*, Nan Cao*. Spike-based adenovirus vectored COVID-19 vaccine does not aggravate heart damage after ischemic injury in mice[J]. Communications biology, 2022, 5(1): 1-11.
9. Junmei Wang, Qian Liu, Jixing Gong, Zhongjun Wan, Jinping Zhou, Chunyu Chang*, Donghui Zhang*. Micropatterned Hydrogels with Highly Ordered Cellulose Nanocrystals for Visually Monitoring Cardiomyocytes[J]. Small, 2022: 2202235.
10. Qi Y, Ye Y, Wang R, Yu S, Zhang Y, Lv J, Jin W, Xia S, Jiang W*, Li Y*, Zhang D*. Mitochondrial dysfunction by TFAM depletion disrupts self-renewal and lineage differentiation of human PSCs by affecting cell proliferation and YAP response. Redox Biology. 2022.Jan. DOI: 10.1016/j.redox.2022.102248.
11. Zheng R, Geng T, Wu D, Zhang T, He H, Du H, Zhang D*, Miao Y*, Jiang W*. Derivation of feeder-free human extended pluripotent stem cells. Stem Cell Reports. 2021 July 7,16:1686-1696.
12. Li J, Zhang Y, Zhang D*, Li Y*. The Role of Long Non-coding RNAs in Sepsis-Induced Cardiac Dysfunction. Front Cardiovasc Med. 2021 May 10;8:684348.
13. Meng X, Xing Y, Li J, Deng C, Li Y, Ren X*, Zhang D*. Rebuilding the Vascular Network: In vivo and in vitro Approaches. Front Cell Dev Biol. 2021 Apr 21;9:639299.
14. Lu P, Li M, Zhang D*, Jiang W*. Lnc-ing pluripotency maintenance and early differentiation in human pluripotent stem cells. FASEB J. 2021 Apr;35(4):e21438.
15. Liao H, Qi Y, Ye Y, Yue P, Zhang D*, Li Y*. Mechanotranduction Pathways in the Regulation of Mitochondrial Homeostasis in Cardiomyocytes. Front Cell Dev Biol. 2021 Jan 21;8:625089.
16. Yue P, Xia S, Wu G, Liu L, Zhou K, Liao H, Li J, Zheng X, Guo Y, Hua Y, Zhang D*, Li Y*. Attenuation of Cardiomyocyte Hypertrophy via Depletion Myh7 using CASAAV. Cardiovasc Toxicol. 2021 Mar;21(3):255-264.
17. Xia S, Wang X, Yue P, Li Y*, Zhang D*. Establishment of induced pluripotent stem cell lines from a family of an ARVC patient receiving heart transplantation in infant age carrying compound heterozygous mutations in DSP gene. Stem Cell Res. 2020 Oct;48:101977.
18. Liu L, Zhang D*, Li Y*. LncRNAs in cardiac hypertrophy: From basic science to clinical application. J Cell Mol Med. 2020 Oct;24(20):11638-11645.
19. Park SJ#, Zhang D#, Qi Y, Li Y, Lee KY, Bezzerides VJ, Yang P, Xia S, Kim SL, Liu X, Lu F, Pasqualini FS, Campbell PH, Geva J, Roberts AE, Kleber AG, Abrams DJ, Pu WT*, Parker KK*. Insights Into the Pathogenesis of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia From Engineered Human Heart Tissue. Circulation. 2019 Jul 30;140(5):390-404.
20. Yang X, Li L, Xiao L*, Zhang D*. Recycle the dental fairy's package: overview of dental pulp stem cells. Stem Cell Res Ther. 2018 Dec 13;9(1):347.
21. Zhang D, Pu WT*. Exercising engineered heart muscle to maturity. Nat Rev Cardiol. 2018 Jul;15(7):383-384.
22. Zhang D#, Li Y#, Heims-Waldron D, Bezzerides V, Guatimosim S, Guo Y, Gu F, Zhou P, Lin Z, Ma Q, Liu J, Wang DZ, Pu WT*. Mitochondrial Cardiomyopathy Caused by Elevated Reactive Oxygen Species and Impaired Cardiomyocyte Proliferation. Circ Res. 2018 Jan 5;122(1):74-87.
23. Li Y, Zhang D*. Artificial Cardiac Muscle with or without the Use of Scaffolds. Biomed Res Int. 2017;2017:8473465.
24. Zhang D*, Jiang W*. From one-cell to tissue: reprogramming, cell differentiation and tissue engineering. Bioscience 2015;65(5): 468-475.
25. Zhang D, Shadrin IY, Lam J, Xian HQ, Snodgrass HR, Bursac N*. Tissue-engineered cardiac patch for advanced functional maturation of human ESC-derived cardiomyocytes. Biomaterials. 2013 Jul;34(23):5813-20.
26. Zhu FF#, Zhang PB#, Zhang DH#, Sui X, Yin M, Xiang TT, Shi Y, Ding MX, Deng H*. Generation of pancreatic insulin-producing cells from rhesus monkey induced pluripotent stem cells. Diabetologia. 2011 Sep;54(9):2325-36.
27. Zhang D, Jiang W, Shi Y, Deng H*. Generation of pancreatic islet cells from human embryonic stem cells. Sci China C Life Sci. 2009 Jul;52(7):615-21.
28. Zhang D#, Jiang W#, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S, Shi Y, Deng H*. Highly efficient differentiation of human ES cells and iPS cells into mature pancreatic insulin-producing cells. Cell Res. 2009 Apr;19(4):429-38. (Cover paper and highlight paper)
29. 刘倩, 姚雨峰, 蔡琳*, 张冬卉*. 糖尿病心肌病体内与体外模型研究进展.中国比较医学杂志, 2022.
六、专利
1. 张冬卉, 李俐, 蔡琳, 万忠均, 汪如香; 一种拓展性多能干细胞诱导分化为心肌细胞的方法及应用, 2022-10-11, 中国。
2. 张冬卉, 杨鹏程, 龚吉星; 一种人工心肌组织纤维化模型、制备方法、制备装置及其应用,2022-03-08，中国。
